レスベの作用機序がヒントとなった糖尿病治療新薬の将来性
SGLT2阻害薬とミトコンドリア活性化新薬
(25)(60).bmp) 1. レスベの作用機序がヒントとなった新世代の糖尿病関連治療新薬（その1） 2. 糖尿病関連治療新薬が多用途の©オールインワン・メッド(AOM)となる日 3.AOM候補はSGLT2阻害薬とミトコンドリア活性化Ⅱ型糖尿病治療新薬 ＊SGLT2阻害薬は、腎臓を構成する組織（ネフロン）のブドウ糖吸収生理機能を変化させる薬剤。 4. SGLT2の功罪と新世代の糖尿病関連治療新薬 5. SGLT2阻害薬（SGLT2 inhibitor）の作用機序 6. 医学界最新の話題は多様な用途を持つ新世代の糖尿病関連治療新薬 （次回その２に続く）レスベが予言していたオールインワン・メッド(AOM)の出現 AOM治療薬その1：SGLT２阻害薬 ：ダパグリフロジン：ブランド名は「フォシーガ」 AOM治療薬その2：SGLT２阻害薬 ：カナグリフロジン AOM治療薬その3：「NAD+中間代謝産物」によってNAD+量を増加させる医薬品 最終的にはミトコンドリアを活性化する医薬品 1. レスベの作用機序がヒントとなった新世代の糖尿病関連治療新薬 国内の糖尿病治療薬市場は過去10年間で大きく成長しています。 近年の市場は、2012年度の約3925億円から、2022年度には約6759億円と 約72％増加しました。 基本的に日本人の医薬品離れは続いていますが、タケダ、アステラスなど、 輸出比率が高い医薬品業界は円安が加勢し、収益的には非常によい状態が続いています。 新世代に入った糖尿病関連治療新薬出現はノギボタニカルがレスベ開発を始めた 30年前から予想されていたものです。 新世代の糖尿病関連治療新薬はノギボタニカルの赤ブドウレスベラトロール、 レスベの作用機序を基盤に開発されています。 特に（その２）に掲載するミトコンドリア活性化Ⅱ型糖尿病新薬ツイミーグは レスベ効能の天井知らずと言われる汎用性、多用途性がヒントとなっており 新世代治療薬の核となるでしょう。 今年2024年の5月から6月にかけて新たに信頼すべき論文がいくつか発表されましたが 糖尿病関連治療新薬の新世代を確信するに足りるものでした。 2. 糖尿病関連治療新薬が多用途の©オールインワン・メッド(AOM)となる日 糖尿病関連治療薬の需要は膨大で、市場は拡大の一途。 新世代の糖尿病関連治療新薬が欧米先進国中心に人気ですが、量的には 現行のインスリン活性化*治療薬が各国で使用されており、 永らく世界中で品薄が続いています。 *血糖値を下げる唯一のホルモン、インスリンを 内分泌ホルモンの*インクレチン（GLP-1、DPP-4）を利用し活性化する GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬が現在の花形。 *インクレチン（incretin）とは、 「膵臓のランゲルハンス島β細胞を刺激して、血糖値依存的にインスリン分泌を促進する 消化管ホルモン」として定義されています。 具体的には GLP-1グルカゴン様ペプチド-1 （glucagon-like peptide-1）と GIP -1グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド （glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の２つ。 3.AOM候補はSGLT2阻害薬とミトコンドリア活性化Ⅱ型糖尿病治療新薬 SGLT2阻害薬とミトコンドリア活性化2型糖尿病治療薬の新世代新薬が 隆盛期に入れば、糖尿病、病的肥満、心臓血管病など心疾患、 認知症（パーキンソン病を含む）、脳神経変性疾患、腎臓疾患、がん、老化細胞除去、 高血圧、高脂血などを一種類の薬で間に合わせる©オールインワン・メッド時代となるでしょう。 課題はひとつ。市場で販売されている新薬は合成医薬品です。 安全性は個々人によって異なります。 実績が十分な医薬品と言えども安全性確認に時間をかけることが必要です。 新薬の利用者はベテランの医師と十分相談して使用しなければなりません。 汎用性、多用途性を持つ次世代糖尿病治療薬が健保適用など、公認されれば ©オールインワン・メッド(AOM)の製造も正夢。 統括による薬種の減少は国民医療費の減少につながり、 官民の経済的負担減少が実現できるでしょう。 「健康長寿」「腎命救助」の達成を目指す方々には追い風が続きます。 2023年9月現在の高齢者人口は3,623万人、高齢者人口率は29.1%ですが 70才から80才以上人口が急増しており、総人口の3割超えが遠い話ではないからです。 国民医療費の大きな部分を占める糖尿病関連治療薬は低価格品開発が主流となるべき分野ですが 新世代の糖尿病新薬が代表する©オールインワン・メッド(AOM)ならば期待できるでしょう。 4. SGLT2の功罪と新世代の糖尿病関連治療新薬 SGLT2は*sodium glucose co-transporter 2の略語で タンパク質の一種。体内に７数種類が検出されていますが、 話題の2番は限定的に腎臓内の尿製造組織の一端（近位尿細管）に存在。 *sodium glucose co-transporter 2：ナトリウム・グルコース共役輸送体 SGLT2は塩分（Na+：ナトリウム）の細胞内外の濃度差を駆動力として グルコース（ブドウ糖）やナトリウムなどの栄養分を 細胞内に取り込む作用があります。 ＊漬物の下漬けを減塩する際に、水中に一掴みの塩を加えることを想像してください。 ところが、近代の食生活を中心とする生活習慣では、その有用作用が 過剰になる（Ⅱ型糖尿病）リスクが高いのが難点。 そのために考えられたのがSGLT2の作用を遮断するSGLT2阻害薬（SGLT2 inhibitor） 欧米で承認され、市場に紹介されたのは2013年、 SGLT２阻害薬カナグリフロジン（商品名 INVOKANA）は米国で2013年3月に 承認を得て， 同年４月にヤンセ ン・ファーマシューティカルズ社から発売されています。 SGLT2阻害薬の一番手と自称する、イプラグリフロジン（商品名はスーグラ）は 日本では2014年1月17日に製造承認、2014年4月17日に販売開始されました 上記2種が先発故に市場に出ていますが評価は様々。 これまでのところ信頼すべき論文で効能が認められているSGLT2阻害薬は英アストラゼネカ社の ダパグリフロジン（Dapagliflozin）ブランド名は「フォシーガ」です。 課題の慢性腎臓病治療効能が認められて、©オールインワン・メッド(AOM)競争の一番人気となりました。 SGLT2を阻害する方法（薬剤）は開発会社により異なります。 5. SGLT2阻害薬（SGLT2 inhibitor）の作用機序 SGLT2阻害薬は、腎臓を構成する組織（ネフロン）のブドウ糖吸収生理機能を変化させる薬剤。 腎臓内の*近位尿細管に存在するSGLT2を阻害することでブドウ糖（glucose）の 再吸収を抑制します *近位尿細管は、血液中から取り出して必要なものを体内に取り込み、不要なものを尿として 排泄する働きをします。 SGLT2阻害薬はグリフロジン（gliflozin）とも呼ばれ、英アストラゼネカ社が開発した ダパグリフロジン（フォシーガ）が承認され、一番人気となりました。 日本におけるSGLT2阻害薬のダパグリフロジン（フォシーガ）が承認された 効能又は効果は、「2型糖尿病」、「1型糖尿病」、「慢性心不全 （ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）」、 および「慢性腎臓病（ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く）」です。 （次回予告） 「究極のオールインワン・メッド(AOM)はフォシーガか、ツイミーグか ゴールは細胞のミトコンドリア活性化」 https://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=847 レスベが予言していた©オールインワン・メッドの出現。 ダパグリフロジン、ツイミーグ、創薬のヒントは30年前。 米国東部のハーバード大学、MIT医学部が癌（がん）、糖尿病治療薬創薬に あたって、4,000種以上の作用機序を持つ素材から 赤ブドウ・レスベラトロールを最も有力、強力な物質として選んでからです。 天然赤ブドウ・レスベラトロールは©オールインワン・サプリとして ノギボタニカルが25年前より「レスベ」を販売しています。 合成赤ブドウ・レスベラトロールによる癌や糖尿病の医薬品は ハーバード大学、MITグループは医薬品の持つ宿命的な限界を突破できずにいましたが、 英アストラゼネカ社のSGLT2阻害薬ダパグリフロジン、 メルク・セロノ社（Merck Serono）で創薬されたツイミーグが ©オールインワン・メッド(AOM)創薬の有力候補です。 脳神経変性疾患などいわゆる合併症（complications）を患っている患者の状態に よっては、新タイプ２～3種を複合させたりすることが多いようです。 ＊複合投与は経験と高度な専門知識が必要です。研究時間が十分ある医師に 処方してもらう必要があります。 Ⅱ型糖尿病によって引き起こされる合併症も多いですが、 反対に肥満や高血圧、高脂血など生活習慣病や感染症など 他の様々な疾患によってⅡ型糖尿病を発症することも少なくありません 患者は、持病、既往症を正確に把握しておく必要があります。 医学界最新の話題は多様な用途を持つ新世代の糖尿病関連治療薬 レスベが予言している©オールインワン・メッド(AOM)の出現は SGLT2阻害薬とミトコンドリア活性化Ⅱ型糖尿病治療薬に絞られたといえます AOMその１：ダパグリフロジン：ブランド名は「フォシーガ」 2024年6月1日～4日にボストン コンベンション センターで開催された *米国内分泌学会年次学術集会2024(ENDO 2024)では 欧米の糖尿病治療薬の主たる潮流を予想できる研究が発表されていました。 注目を集めたのは米ワシントン大学が発表したSGLT2阻害薬の研究。 研究対象は2013年に登場した英アストラゼネカ社の ダパグリフロジン（Dapagliflozin）。ブランド名は「フォシーガ」 「フォシーガ」は世界の医学者、製薬企業が大きな関心を持っていました。 タイトルは「Ⅱ型糖尿病患者が接種したSGLT2阻害薬の*全身抗炎症抑止と 心血管疾患への拡がりを改善、阻止する」2024年6月7日 「Dapagliflozin reduces systemic inflammation in patients with type 2 diabetes-----」 論文の「全身抗炎症抑止」とは万病の元と認識されている細胞の炎症抑止。 例：パーキンソン病は脳神経細胞の炎症（Neuroinflammation） 回復できないことで発症します 化学合成素材で作られ、強い作用を持つ医薬品は安全性が鍵となります。 化学合成された医薬品は代謝作用で肝臓、腎臓を害することが 最大の難点となりますが唯一、CKD慢性腎臓疾患の治療にも有効と言われ、 直接的な副作用が現段階では*予想されないⅡ型糖尿病治療薬がSGLT2阻害薬。 *メーカーにより異なりますので全てではありません。 慢性腎臓病（CKD）は、腎機能の低下を伴う重篤な進行性の疾患で、多くの場合、 心疾患や脳卒中の発症リスクの増加と関連しています。世界で8億4,000万人以上、 日本では約1,300万人が罹患していると推定されています。 。 SGLT2阻害薬フォシーガは、日本で初めてのCKDの治療薬として承認された薬剤ですが Ⅱ型糖尿病治療薬としても重用されています。 AOMその2：SGLT２阻害薬 カナグリフロジン 順天堂大学医学部の研究者がネイチャー誌に発表したSGLT２阻害薬 カナグリフロジンの 効能研究はNature Aging誌のオンライン版で(2024年5月30日付）公開されました。 SGLT２阻害薬 カナグリフロジンによるセノリシス： 老化細胞を選択的に除去すること。 「天然配糖体 フロリジン（phlorizin）は非経口投与にて腎臓に存在する SGLT を阻害し 尿中に糖を排泄する」 「 SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging SGLT2 sodium glucose co-transporter 2 inhibitor」 AOMその3：「NAD+中間代謝産物」によってNAD+量を増加させる 経口糖尿病治療薬ツイミーグ（イメグリミン）」 ワシントン大学の今井真一郎博士らの実験では、NAD+(ナッドプラス）を機能させる タンパク質群*PARP-1を投与したマウスの 筋肉と褐色脂肪組織においてNAD+(ナッドプラス）量が増加し，SIRT1*の触媒する反応の促進が認められ，普通のマウス（野生型）に比して，ミトコンドリア機能，エネルギー消費が促進され， 耐糖能も改善し，体脂肪量も低下しました。 *PARPs：poly (ADP-ribose) polymerase. 適量ならばDNA修復反応を活性化する酵素． NAD+ NMNがサーチュインとコラボレーション： 今井真一郎博士らが長寿と癌（がん）研究に新たな潮流 https://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=605 またインスリン抵抗性，糖尿病，がんおよびアルツハイマー病に代表される老化関連疾患において NAMPT*の酵素反応産物であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ NMN）や， ニコチンアミドリボシド（NR）などの「NAD+中間代謝産物」がNAD+量を増加させ， 病態を改善することも報告されています。（今井真一郎博士ら）。 ＊NAMPT： ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（nicotinamide phosphoribosyltransferase） NAD+量を調節し，サーチュインに代表されるNAD+消費酵素を介して代謝，炎症，分化，老化などの 生物学的な多彩な局面において重要な役割を果たします。 ＊１老化細胞： 様々なストレスによって染色体に傷が入ることで不可逆的に細胞分裂を停止した状態になった細胞。細胞老化は、がん発症抑制機構の一つ。 ＊2 慢性炎症： 老化細胞によって分泌される炎症性サイトカインによって引き起こされる非感染性炎症。 ＊3 SGLT2阻害薬： SGLT2は腎臓の近位尿細管に局在するナトリウムグルコース共輸送体。その阻害によって糖質を尿へ排出するため、糖尿病の治療薬として使用されている。 ＊4 フレイル： 加齢などに伴って身体機能が低下している状態。 ＊5 セノリシス： 老化細胞を選択的に除去すること。 ＊6 SASP因子： 細胞老化関連分泌形質因子。多くは炎症性サイトカイン。 ＊7 AMPK：細胞内のエネルギーが不足すると活性化するリン酸化酵素。AMPやその類似代謝産物であるAICARによって活性化される。 ＊8 PD-L1： 細胞の表面に発現しているタンパク質で、免疫細胞であるT細胞の表面にあるPD-1と呼ばれるタンパク質に結合し、免疫細胞の働きを抑制して「攻撃をしないように」と免疫の働きにブレーキをかける役割をしている。
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